大腸直腸癌腹膜擴散的預防

 

大腸直腸癌腹膜擴散的預防與積極治療 - -

腫瘤減積手術與腹腔溫熱化學治療

阮綜合醫院 溫熱治療中心 洪國禎

 

大腸直腸癌是全球第三大最常見的癌症，並排名癌症死亡率第四名。在美國，每年有148,810人診斷為大腸直腸癌，其中三分之一死於這種疾病。1996年至2004年的5年相對生存率為64.4％，與1975年5年生存率50％相比，似乎有顯著的改善。這個改善是早期篩檢和治療進步的結果。治療失敗的主要原因是癌症在腹腔內擴散，也就是腹膜轉移或稱為腹膜癌化。多年來，這種腹膜轉移被認為是疾病末期而且沒有有效的治療選擇。

 

目前，腫瘤切除手術合併術中腹腔溫熱化療的組合式治療，已經顯示在大腸直腸癌腹膜擴散的患者中，可以達到長期存活。會有這樣得治療效果主要是由於手術切除乾淨肉眼可見的腫瘤和腹腔溫熱化療毒殺位於腹腔表層的微小癌細胞，阻斷癌細胞植入腹膜，減少腹膜擴散復發的風險，進而提升至長期的存活。

 

組合式治療：腫瘤減積手術與腹腔溫熱化學治療

 

消化道癌症轉移藉由三個方式：血液轉移、淋巴轉移與腹膜轉移。腹膜轉移是大腸直腸癌常見的轉移模式。由於愈來愈多的實證醫學證明，腫瘤醫學界也漸漸接受腫瘤減積手術與腹腔溫熱化療成為大腸直腸癌患者的治療選擇。

 

這項組合式治療首先由Spratt等人在1980年發表，1990年代由華盛頓癌症研究中心的Sugarbaker醫師進一步開發與推廣。  這個組合治療有兩個部分：腫瘤減積手術與腹腔溫熱化學治療。  腫瘤減積手術的意思指大範圍的腫瘤切除手術。手術部分可能涉及多器官切除，要切除多少器官端看疾病侵犯的程度，目的是要達到腹部內所有可見的腫瘤切除乾淨，只有腫瘤切除乾淨才能達到最大的治療效果。  腫瘤切除後，在手術中將加熱的化療灌注液在腹腔內進行溫熱化療，以對所有腹膜表面進行化學消毒。腹腔溫熱化療可以使化療藥物在腹腔達到局部高濃度，對殘留於腹腔的微觀腫瘤（小於0.2公分）或癌細胞進行毒殺滅絕，而且具有最小的全身不良反應。此外，熱療已被證明與化療藥物具有協同作用，因此增強了藥物的毒殺癌細胞的作用。

 

 

 

大腸直腸癌腹膜轉移的預後指標

對於大腸直腸癌腹膜轉移的患者，Sugarbaker（1995）指出下列四點可以決定病患的預後：（1）腫瘤分化程度、（2）手術切除乾淨度、（3）淋巴侵犯與否、與（4）腹膜擴散嚴重度。

 

最常用來評估腹膜轉移嚴重程度的方法是『腹膜癌化指數』（peritoneal cancer index，PCI），簡稱PCI值。PCI範圍是0至39，PCI不大於20是屬於腹膜擴散的初期與中期；若大於20就屬於中末期。PCI初期與中期的大腸直腸癌腹膜轉移患者，接受減積手術與腹腔溫熱化療的效果較好，PCI末期的治療相對就不盡理想。

 

 

組合式治療 （腫瘤減積手術與腹腔溫熱化療）優於全身性化療

大腸直腸癌腹膜轉移，屬於癌症第四期，全身性化學治療是現今主要的治療模式。但是，若腫瘤僅擴散在腹膜，接受這項組合式治療的存活時間明顯優於僅做全身化療的患者。

 

荷蘭的研究，Verwaal等人於2003用醫學證據力最強的隨機試驗（level-one）告訴我們這樣的結果：利用隨機的臨床試驗，比較全身化療與組合式治療 （腫瘤減積手術與腹腔溫熱化療），結果顯示接受組合式治療的患者的存活獲益是雙倍於全身化療（13比22個月; p = 0.032）。

 

法國的研究，Elias等人（2009）提出了更令人振奮的結果：腫瘤完全切除乾淨與溫熱化療患者的中位生存期（median survival）為33（範圍20至63）個月。中位生存率1年，2年，3年和5年分別為86％（範圍70％〜94％），70％（範圍45％〜81％），48％（範圍44％〜 56％）和42％（範圍20％到51％）。針對腹膜擴散初期的患者中，中位生存期可高達63個月，5年生存率高達51％。  在單純接受全身化療的患者身上是不太可能有這樣的結果。

相比之下，腫瘤完全切除乾淨與腹腔溫熱化療可以使5年生存率達到42％。這樣好的存活結果應該夠強大，足以說服腫瘤內科醫師或大腸直腸外科醫師將患者轉介至溫熱治療中心，形成多專科小組負責照顧大腸直腸癌腹膜轉移的患者。也因為這樣，世界上許多癌症治療中心已經導入了這項組合性治療。

 

腹腔溫熱化療可成為大腸直腸癌防範腹膜轉移的預防性治療

以下三種病患是腹膜擴散的高風險族群，第一次大腸直腸癌手術時：（1）有局部腹膜擴散、（2）卵巢有轉移、或（3）腫瘤已穿破腸道或術中腫瘤有醫源性破裂。Elias（2008）的研究指出，這些患者接受標準的切除手術與術後輔助性全身化療後，電腦斷層檢查與腫瘤指數都是正常的情況下，接受第二次剖腹探查，有55%的患者腹膜存有腫瘤，但多屬於初期（PCI小於10）。

也已經有其他醫療團隊提出腹腔溫熱化療可以預防腹膜轉移的臨床醫學證據；

Sammartino （2012）、Tentes（2013）、和Baratti（2014）都指出：腹膜擴散的高風險患者，在手術中接受腹腔溫熱治療與否，和之後腹膜擴散有很大的相關，也就是說，腹腔溫熱化療減少了日後腹膜擴散的風險。

 

從1979年 Spratt醫師做了第一個術中腹腔溫熱化學治療，全球的腹腔溫熱治療專家經過了三十多年的努力，才在2017年受到美國國家癌症資訊網（NCCN）認可： 腫瘤減積手術與腹腔溫熱化療可以當成大腸癌初期腹膜轉移患者的治療選項，但是要在有經驗的治療團隊執行而且要在腫瘤完全切除乾淨的前提下。

 

 

 

 

減積手術及腹腔溫熱化療的解說

腫瘤減積手術與腹腔溫熱化學治療

Cytoreduction surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy

(CRS+HIPEC)

腹腔惡性腫瘤之積極療法

阮綜合醫院 溫熱治療中心 洪國禎醫師

當腹內器官的癌細胞侵犯出臟器，在腹腔內擴散 (peritoneal carcinomatosis, peritoneal metastasis)，便被視為癌症第四期(末期)疾病，這時候的治療原則以全身性化療或安寧照護為主，若僅能安寧照護平均存活時間約三到六個月。病患在生命的最後階段承受大量腹水形成的腹脹、腸胃道阻塞無法進食、嚴重營養不良等等的痛苦折磨。

已經發展三十年的腫瘤減積手術與術中腹腔溫熱化療(Cytoreduction surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy)，近年的文獻已證實可以有效治療惡性腫瘤腹腔轉移的病患。經過這種組合式治療後的存活期，明顯優於全身性化療。在歐美，腫瘤減積手術與術中腹腔溫熱化療已經是腹膜假性黏液瘤(Pseudomyxoma Peritonei)與間皮瘤 (Peritoneal Mesothelioma)的標準治療，也應用於其他常見的消化道癌(例如胃癌和大腸直腸癌)與卵巢癌。歐美日等頂尖的癌症治療中心也都已經有這項治療，例如：MD Anderson Cancer Center, Cleveland Clinic, John Hopkins Hospital。

何謂 腫瘤減積手術 (Cytoreduction surgery, CRS)

腫瘤減積手術：是指大範圍腫瘤切除手術，包括原發腫瘤與腹腔轉移的腫瘤一併切除。手術切除的範圍視腫瘤侵犯的程度而定，可能切除的器官有：腹膜、胃、脾臟、膽囊、小腸、結腸直腸、卵巢子宮等等，手術過程一般需要十二小時以上。

何謂 腹腔溫熱化療

(Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy, HIPEC)

腹腔溫熱化療(HIPEC)包含三項要素：(1)溫度的提高至42~43℃；(2)化療藥物與(3)治療時間。

溫度的提高本身即可抑制癌細胞，同時破壞癌細胞的細胞膜增加其通透性，讓化學藥物得以長趨直入，殺死癌細胞。這好比救火，先以電鋸割開鐵門再用水灌救；高溫與高濃度的化學藥物如同強勁的水注，才得以進入細胞質或細胞核內，一標中的，一舉殲滅火源。

為何溫度的提高本身即可抑制癌細胞？ 癌細胞和一般正常細胞在生理上是有區別的：

(1) 細胞的平均血流供應量：癌細胞少於正常細胞，供應癌細胞的血管，是一些源於原來血管的異常新生血管，缺乏正常血管該有的平滑肌，且繞彎扭曲，血流供應效率無法和正常血管相比。因此常在惡性腫瘤內發現壞死現象，可為證明；若將兩者放在熱水中，正常細胞可藉較有效率血流來散熱，因此承受熱的耐性高於癌細胞；

(2)細胞內酸鹼度：癌細胞低於正常細胞，這是因為癌細胞以乳酸分解取得能量，產生較多的氫離子，不似正常細胞，直接以燃燒葡萄糖取得能量；

(3)癌細胞經常處於饑餓狀態；因此，癌細胞對熱較敏感。溫熱療法即利用此一特性。

腹腔溫熱化療，醫師如何執行？

因為清醒的人無法忍受43度C的溫水灌注，所以腹腔溫熱化療要在全身麻醉之下執行。手術醫師將腹腔腫瘤切除之後，接續執行溫熱化療，腹部會放置兩組管路，一組為入水端，另一組為出水端，管路與自動腹腔溫熱灌注儀（Performer HT）連接；注入化療藥水於溫熱灌注儀加溫至43度C，當藥水溫度達到43度C即開始治療。灌注儀會將溫熱藥水由入水端注入腹腔，溫熱藥水充滿並且灌流整個腹腔，再從出水端引流回灌注儀，再度加溫後灌流回腹腔。持續加溫灌流循環，治療時間為30至90分鐘，依據病人的疾病狀況來調整。

 

治療適應症:

1.    用於治療胃癌、大腸直腸癌、闌尾癌、卵巢癌、間皮瘤、腹膜假性黏液瘤等腹腔轉移的病患。

2.    肺癌、肋膜間質癌或乳癌引起之胸腔積水，可藉由HIPEC緩解症狀，提高病人生活品質與存活率。

 

併發症

    進行腹腔溫熱化療會導致內臟的血管顯著地擴張，加上治療時間腹腔內壓力的增加，為導致回心臟的血流量減少，心律加快。患者可能出現暫時性的體溫升高、白血球降低、血小板降低，部份患者可能出現暫時性骨髓抑制以及肝腎功能紊亂的情形，一般都不需特別的處理，而至三週內基本上就可以恢復正常。

腫瘤減積手術與腹腔溫熱化療是多團隊合作治療模式，先由外科醫師執行廣泛的腫瘤切除，再由腫瘤內科醫師為病患配製化學治療處方，於手術中執行溫熱化學治療。

這麼積極的療法相對的也合併了較高的危險性，術前需謹慎篩選合適接受手術的患者，最好在有經驗治療腹腔轉移癌的醫療中心治療，足夠的經驗與成熟的手術技術，才能將併發症風險減到最低。