胃癌腹膜轉移的預防與治療

胃癌腹膜轉移的預防與治療
-- 腫瘤減積手術與術中腹腔溫熱化學治療
0. 前言 消化道癌症轉移藉由三個方式:血液轉移、淋巴轉移與腹膜轉移。腹膜轉移是胃 癌轉移的最常見模式。
根據研究文獻，接受胃癌手術的患者中，5%至 20%有腹膜轉移。過去，胃癌腹膜 轉移被認為是癌症末期亦是生命末期，大多數腫瘤內科醫師僅建議安寧緩和治療。 在過去二十年中，出現了新的治療方法，將腫瘤減積手術與腹腔溫熱化學治療結 合起來。理論上，腫瘤減積手術用於切除肉眼可見的腫瘤;腹腔溫熱化療用以毒 殺肉眼無法看見的腫瘤細胞。這種組合式治療目標是徹底根除癌症。
國際上許多醫學專家認為:腫瘤減積手術與腹腔溫熱化療已經是腹膜假性黏液瘤 (Pseudomyxoma Peritonei) 、腹膜間皮瘤 (Peritoneal Mesothelioma)或局部可切除 的結腸直腸癌腹膜轉移的標準治療。醫學證據顯示腫瘤減積手術與腹腔化療對局 部晚期原發性胃癌可以預防腹膜轉移;對局部可切除的胃癌腹膜轉移的療效也優 於單純的全身化療。
 胃癌有更高的侵襲特性，這種組合式治療模式對這種惡性腫瘤的療效是我們要深
 入探討的。
•
1. 需要術中腹腔溫熱化學治療的理由 胃癌術後腫瘤復發模式的研究顯示，局部復發和腹內復發佔了首次復發患者的 50 %，明顯影響病患存活時間。這些病人即使在死亡時，腫瘤仍然僅局限於腹部。 術前化療、術後輔助化療與單純手術，三種治療方式的復發情況基本上是相同的。 根除性胃切除(包含淋巴結擴清術)與單純的胃切除手術相比較，腹膜和肝臟仍 然是這兩種手術後復發的主要部位。從胃癌復發的臨床證據來探討，腹腔溫熱化 學治療當作腫瘤切除後的輔助治療是一種合理的治療策略。
術中使用腹腔溫熱化療的理論依據是來自 「腫瘤細胞圈圍」假說( tumor cell entrapmenthypothesis ):腫瘤切除可能導致癌細胞散離出來，漂移在手術組織中， 隨後癌細胞黏附組織、生長造成癌症局部復發。所有醫學證據顯示:存在於腹腔 的胃癌細胞總是患者致死的主因。

阮綜合醫院 溫熱治療中心 洪國禎

胃癌術後局部復發或腹膜轉移的兩個原因:(1)癌細胞從原發腫瘤自發散播，(2) 癌細胞於手術過程散離出來。胃癌細胞侵蝕漿膜(serosa)表面(T3)時，就容易 離散造成腹膜轉移。在胃切除術期間，癌細胞可能從橫斷淋巴管，腫瘤切除邊緣 的組織或手術出血點中釋放出來。這些病人的術中腹腔液細胞學檢查，經常有惡 性細胞的存在。
 這些自發或醫源性離散出的癌細胞，在幾分鐘內就黏附在腹膜表面。透過纖維蛋
 白的包埋或「傷口癒合過程」都可以促進癌細胞的附著。在手術切除部位和腹膜
 表面的微小殘留的癌細胞就是造成胃癌腹內復發的原因。術中的腹腔溫熱化療目
 的就是清除與殺死這些微小殘留的癌細胞。
於手術中治療的重要性
腹腔化學治療是為了消除外科醫生看不見的微小殘留的癌細胞。手術中，化療藥 物仍然可以通過纖維蛋白，將包覆其中的癌細胞毒殺清除。隨著時間進行，纖維 蛋白在「傷口組織修復過程」會轉化為瘢痕;瘢痕，是一種更緊密的纖維結構， 它可以阻擋化療藥物的通透，造成化療失效。所以，腹腔化療的時間選擇很重要: 在手術中治療，會達到最好的治療效果。
2. 腹腔溫熱化學治療併入根除性胃切除手術 胃癌的標準手術是根除性胃切除術，它包括:胃切除術與淋巴擴清術。 腹腔化療無法有效地消除淋巴結中殘留的癌細胞;併用淋巴擴清手術才能有效的 提升腹腔化療的效果。腹腔化療旨在根除腫瘤切除後，腹腔中殘餘的微小癌細胞; 但不是治療淋巴結內或全身轉移的癌細胞。
 胃癌關於腹腔化學治療醫學文獻回顧
隨機和非隨機試驗，已經研究了腹腔化療用於可切除胃癌(I-IV 期)或晚期胃癌 (有腹膜轉移)的治療效果。結果是腹腔化療明顯改善病患存活率。
Sugarbaker， Xu 和 Yan 等，不同研究單位提出的整合分析(meta-analysis)研究 報告都指出:腹腔溫熱化療 (HIPEC)的存活率有顯著改善。腹腔化療的理由不僅 是透過腹腔高藥物濃度產生的直接毒殺癌細胞作用消除殘留癌細胞;而且因為藥 物身體吸收少，因而減少全身性毒性與副作用。不過，腹腔化療提高了腹內膿腫 和白血球(中性粒細胞)降低的風險。

  腹腔化療在胃癌的治療中有幾個可預見的缺點。
• 首先，藥物擴散的滲透深度限制在 1 至 2 mm; 因此，對於肉眼可見的腫瘤，
腹腔化療的功效是有限的。一些醫療中心已經利用腹膜剝除術(peritonectomy) 去除所有肉眼可見腫瘤，然後腹腔溫熱化療，這種方法有較高的併發症和醫療 成本，因此應限於經驗豐富的腹膜剝除術的醫師和醫療中心。
• 第二，胃癌不僅可以穿過腹膜於腹腔內散播，也可以透過淋巴和血液擴散。單 靠利用腹膜化療來治療有遠處轉移風險的患者是不足夠的。
• 第三，應該了解到腹腔化療有高一些的併發症發生率，特別是腹內膿瘍。
• 第四，儘管腹腔化療藥學理論上應該具有較少的全身性副作用與毒性。但在發
   生嗜中性粒白血球減少的機會是高一些。
• 最後，幾乎所有這些試驗都在亞洲進行，結果是否可以推估到歐美國家還不清
楚。實際上，腹腔化療對於有更晚期疾病且接受較不廣泛的淋巴擴清術的西方 患者來說，可能具有更大的益處。
 總之，目前的醫學證據顯示腹腔溫熱化療可能改善局部晚期胃癌患者的生存率。
 然而，還需要更多的臨床試驗來佐證。
3. 胃癌腹膜轉移的治療 腫瘤醫學界傳統上認為胃癌腹膜轉移患者是不可治癒的。文獻指出，多數患者存 活時間 (中位生存期)不超過 6 個月。 儘管全身化療有所進步，腫瘤反應率較 高，但卻也沒有改善存活率。此外，最近的文獻報告，姑息性胃癌切除術對胃癌 腹膜轉移患者在生存率有積極作用，但沒有任何長期存活者。
可能痊癒的希望 — 腫瘤減積手術與腹腔溫熱化療
1980 代開發的腫瘤減積手術與腹腔溫熱化療，已經為胃癌腹膜轉移的患者帶來了 新的希望。一些第二期臨床試驗，以及一些有經驗的機構都報導了利用腫瘤減積 手術與腹腔溫熱化療後令人鼓舞的存活結果。
2010 法國多機構合作的研究 收集了 159 名患者的數據，這個是胃癌腹膜轉移治 療最大的研究。追蹤 20.4 個月，中位生存期(median survival)雖僅為 9.2 個月; 然而，卻有 13%的 5 年存活率。
與其他腹膜惡性腫瘤相比較，雖然這些結果不太令人滿意。這樣的結果反映了胃 癌是惡性度相對高的腫瘤，且對這樣的組合式治療模式反應沒有其他癌症來得好。 因此，治療時更需要選擇合適的患者。

然而，相較於其他治療，13%的 5 年存活率是讓病患有希望的，因為腫瘤減積手 術與腹腔溫熱化療是唯一有 5 年長期存活者的治療模式。
選擇合適的患者做腫瘤減積手術與腹腔溫熱化學治療，在胃癌腹膜轉移的處置上 是相當重要的事。臨床上已經有一些預後因子，可以做為醫師選擇患者的參考， 例如腹膜癌化指數( peritoneal cancer index，PCI)與腫瘤切除乾淨度 ( completeness of cytoreduction，CC )。
腹膜癌指數( peritonealcancerindex，PCI)是美國Sugarbaker醫師所發展出來的; 它被用來評估腹膜轉移的程度，可以推估病人的存活。 另外腫瘤切除的乾淨程度( completenessofcytoreduction )也和患者的存活有明 顯相關。手術切除後殘留的腫瘤大小，要在肉眼下看不到或是極小的腫瘤殘存， 這樣腹腔化療才會有效果。 針對胃癌腹膜轉移患者，完成完全的腫瘤切除手術和腹腔溫熱化療，法國 Glehen 醫師和日本 Yonemura 醫師兩個治療團隊都提出了令人鼓舞的治療結果:5 年生存 率為 23-27%的長期存活，中位生存期為 15-15.5 個月。這些結果證明:肉眼下完 全腫瘤切除，增加了腹腔溫熱化療的功效。
決定腫瘤是否能被完全切除的兩個原因:(1)醫師的手術經驗及手術細緻度、(2) 腫瘤的嚴重程度。 當減積手術無法將腫瘤切除乾淨時，溫熱化療的效果就會大打折扣;中位生存期 不超過 6 至 8 個月。當減積手術後，仍然有明顯腫瘤殘存時，通常不建議接續做 溫熱化療，因為考慮術後併發症的風險。不過，若是以腹腔溫熱化療來控制有症 狀的腹水，是可以考慮的，因為腹腔溫熱化療對腹水的控制是有效的。
局部或僅有少量的腹膜轉移似乎是這項組合式治療的最佳適應症。
在腫瘤完全切除乾淨下，腹膜轉移的嚴重程度 (腹膜癌化指數，PCI)，是唯一有 力的預後因素。當 PCI> 12 時，儘管腫瘤完全切除乾淨，仍然沒有患者存活超過 3 年。Fujimotou 醫師也報導了相似的結果，局部腹膜轉移患者，有 40%至 50%的 5 年存活率，令人印象深刻的結果;但是，嚴重度高的腹膜轉移，1 年存活率僅為 18%。 因為研究的結果顯示，嚴重的腹膜轉移，治療效果不優;胃癌腹膜轉移患者，若 是腹膜癌化指數大於 12，即使腹腔腫瘤可以完全切除乾淨，這項組合式治療的選 擇還是需要審慎評估。

2011 年，Yang 醫師提出第一個第三期臨床試驗:檢驗腹腔溫熱化學治療對接受腫 瘤減積手術的胃癌腹膜轉移患者治療效果。研究結果是腹腔溫熱化學治療提升患 者的存活時間。
增加溫熱化學治療，對減積手術的患者可延長存活時間 (中位存活期)從 6.5 個 月提升至 11 個月。腹腔溫熱化療並沒有造成更多的副作用或併發症。其中，更深 入的多變數分析指出下列這些情況會有比較好的預後:初診斷胃癌併腹膜轉移、 腫瘤能完全切乾淨、全身化療超過六個療程、沒有發生嚴重併發症的患者。 法國 Glenhen 醫師也提出相同的建議:溫熱化療對局部腹膜轉移的胃癌患者，是 一個重要的治療。但如何找出這些合適的病人來做溫熱化療，又是另一個重要課 題。
腹腔鏡的角色
腹腔鏡探查扮演重要的角色，可以了解腹膜轉移的嚴重程度，評估腫瘤減積手術 與溫熱化療是否可行; 例如，腹腔鏡探查可以識別小腸受侵犯的程度，因此避免不 必要的剖腹手術。
經驗累積的重要性
純熟的手術、醫療與照護經驗，對術後恢復與病患存活率有著重要作用。經驗可
以改善病人的篩選、精進手術技術與術後的照顧品質。
在醫學領域，所有複雜的侵入性治療都帶有風險。經驗的累積，無疑地可以降低
風險，卻也無法完全免除風險。
要再次強調，要嚴格規範來篩選病患，包括年紀與身體一般狀況。
結論
胃癌腹膜轉移的患者經過腫瘤減積手術與溫熱化療可以達到長期存活;胃癌腹膜 轉移不應該再被視為生命的末期。 影響預後主要因素有兩項:腹膜癌化嚴重程度與腫瘤切除乾淨度。合適的病人篩 選(年齡小於 60 歲，身體行為功能良好)可以減少併發症的發生率。 腹膜癌化指數小於 12 且沒有明顯的小腸侵犯 (CT 或腹腔鏡檢查)，腫瘤切的乾 淨;若能完成這兩項，腫瘤減積手術與溫熱治療就有明顯的療效。

大腸直腸癌腹膜擴散的預防

 

大腸直腸癌腹膜擴散的預防與積極治療 - -

腫瘤減積手術與腹腔溫熱化學治療

阮綜合醫院 溫熱治療中心 洪國禎

 

大腸直腸癌是全球第三大最常見的癌症，並排名癌症死亡率第四名。在美國，每年有148,810人診斷為大腸直腸癌，其中三分之一死於這種疾病。1996年至2004年的5年相對生存率為64.4％，與1975年5年生存率50％相比，似乎有顯著的改善。這個改善是早期篩檢和治療進步的結果。治療失敗的主要原因是癌症在腹腔內擴散，也就是腹膜轉移或稱為腹膜癌化。多年來，這種腹膜轉移被認為是疾病末期而且沒有有效的治療選擇。

 

目前，腫瘤切除手術合併術中腹腔溫熱化療的組合式治療，已經顯示在大腸直腸癌腹膜擴散的患者中，可以達到長期存活。會有這樣得治療效果主要是由於手術切除乾淨肉眼可見的腫瘤和腹腔溫熱化療毒殺位於腹腔表層的微小癌細胞，阻斷癌細胞植入腹膜，減少腹膜擴散復發的風險，進而提升至長期的存活。

 

組合式治療：腫瘤減積手術與腹腔溫熱化學治療

 

消化道癌症轉移藉由三個方式：血液轉移、淋巴轉移與腹膜轉移。腹膜轉移是大腸直腸癌常見的轉移模式。由於愈來愈多的實證醫學證明，腫瘤醫學界也漸漸接受腫瘤減積手術與腹腔溫熱化療成為大腸直腸癌患者的治療選擇。

 

這項組合式治療首先由Spratt等人在1980年發表，1990年代由華盛頓癌症研究中心的Sugarbaker醫師進一步開發與推廣。  這個組合治療有兩個部分：腫瘤減積手術與腹腔溫熱化學治療。  腫瘤減積手術的意思指大範圍的腫瘤切除手術。手術部分可能涉及多器官切除，要切除多少器官端看疾病侵犯的程度，目的是要達到腹部內所有可見的腫瘤切除乾淨，只有腫瘤切除乾淨才能達到最大的治療效果。  腫瘤切除後，在手術中將加熱的化療灌注液在腹腔內進行溫熱化療，以對所有腹膜表面進行化學消毒。腹腔溫熱化療可以使化療藥物在腹腔達到局部高濃度，對殘留於腹腔的微觀腫瘤（小於0.2公分）或癌細胞進行毒殺滅絕，而且具有最小的全身不良反應。此外，熱療已被證明與化療藥物具有協同作用，因此增強了藥物的毒殺癌細胞的作用。

 

 

 

大腸直腸癌腹膜轉移的預後指標

對於大腸直腸癌腹膜轉移的患者，Sugarbaker（1995）指出下列四點可以決定病患的預後：（1）腫瘤分化程度、（2）手術切除乾淨度、（3）淋巴侵犯與否、與（4）腹膜擴散嚴重度。

 

最常用來評估腹膜轉移嚴重程度的方法是『腹膜癌化指數』（peritoneal cancer index，PCI），簡稱PCI值。PCI範圍是0至39，PCI不大於20是屬於腹膜擴散的初期與中期；若大於20就屬於中末期。PCI初期與中期的大腸直腸癌腹膜轉移患者，接受減積手術與腹腔溫熱化療的效果較好，PCI末期的治療相對就不盡理想。

 

 

組合式治療 （腫瘤減積手術與腹腔溫熱化療）優於全身性化療

大腸直腸癌腹膜轉移，屬於癌症第四期，全身性化學治療是現今主要的治療模式。但是，若腫瘤僅擴散在腹膜，接受這項組合式治療的存活時間明顯優於僅做全身化療的患者。

 

荷蘭的研究，Verwaal等人於2003用醫學證據力最強的隨機試驗（level-one）告訴我們這樣的結果：利用隨機的臨床試驗，比較全身化療與組合式治療 （腫瘤減積手術與腹腔溫熱化療），結果顯示接受組合式治療的患者的存活獲益是雙倍於全身化療（13比22個月; p = 0.032）。

 

法國的研究，Elias等人（2009）提出了更令人振奮的結果：腫瘤完全切除乾淨與溫熱化療患者的中位生存期（median survival）為33（範圍20至63）個月。中位生存率1年，2年，3年和5年分別為86％（範圍70％〜94％），70％（範圍45％〜81％），48％（範圍44％〜 56％）和42％（範圍20％到51％）。針對腹膜擴散初期的患者中，中位生存期可高達63個月，5年生存率高達51％。  在單純接受全身化療的患者身上是不太可能有這樣的結果。

相比之下，腫瘤完全切除乾淨與腹腔溫熱化療可以使5年生存率達到42％。這樣好的存活結果應該夠強大，足以說服腫瘤內科醫師或大腸直腸外科醫師將患者轉介至溫熱治療中心，形成多專科小組負責照顧大腸直腸癌腹膜轉移的患者。也因為這樣，世界上許多癌症治療中心已經導入了這項組合性治療。

 

腹腔溫熱化療可成為大腸直腸癌防範腹膜轉移的預防性治療

以下三種病患是腹膜擴散的高風險族群，第一次大腸直腸癌手術時：（1）有局部腹膜擴散、（2）卵巢有轉移、或（3）腫瘤已穿破腸道或術中腫瘤有醫源性破裂。Elias（2008）的研究指出，這些患者接受標準的切除手術與術後輔助性全身化療後，電腦斷層檢查與腫瘤指數都是正常的情況下，接受第二次剖腹探查，有55%的患者腹膜存有腫瘤，但多屬於初期（PCI小於10）。

也已經有其他醫療團隊提出腹腔溫熱化療可以預防腹膜轉移的臨床醫學證據；

Sammartino （2012）、Tentes（2013）、和Baratti（2014）都指出：腹膜擴散的高風險患者，在手術中接受腹腔溫熱治療與否，和之後腹膜擴散有很大的相關，也就是說，腹腔溫熱化療減少了日後腹膜擴散的風險。

 

從1979年 Spratt醫師做了第一個術中腹腔溫熱化學治療，全球的腹腔溫熱治療專家經過了三十多年的努力，才在2017年受到美國國家癌症資訊網（NCCN）認可： 腫瘤減積手術與腹腔溫熱化療可以當成大腸癌初期腹膜轉移患者的治療選項，但是要在有經驗的治療團隊執行而且要在腫瘤完全切除乾淨的前提下。

 

 

 

 

患有胃癌腹膜轉移的患者由腫瘤減積手術合併腹腔溫熱化治療：有治癒可能性嗎？

患有胃癌腹膜轉移的患者由腫瘤減積手術合併腹腔溫熱化治療：有治癒可能性嗎？

腹膜癌化在胃癌中越來越常見。以前，這種患者被視為癌症末期，存活時間短。 對這種病人，使用腫瘤減積手術(cytoreduction surgery, CRS)和腹腔溫熱化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC)仍然是有爭議的。

本研究的目的是評估胃癌腹膜轉移的患者經過腫瘤減積手術合併腹腔溫熱化療後的長期結果，並確定可能的治療預後因素。

本研究納入了來自法國五個機構的胃癌腹膜轉移患者接受了完整的腫瘤減積手術合併腹腔溫熱化療，並且最少追蹤5年。治癒被定義為自上次治療至最後一次追蹤5年以上的無病期。

在1989年至2009年接受腫瘤減積手術合併腹腔溫熱化療的81例患者中，59例是腫瘤切除的乾淨度(CCS)為零（切除至肉眼看不到腫瘤），腹膜癌化指數（PCI）評分為6。

排多癌注射劑是腹腔溫熱化療最常用的藥物（88％）。 5年總體生存率（OS）為18％，其中9例患者5年無發病(disease-free)，治愈率為11％。 所有“治愈”的患者的腹膜癌化指數（PCI）低於7，腫瘤切除的乾淨度(CCS)為零。多變量分析改善存活率相關的因素是有三項: (1)第一次原發時即同步切除（p = 0.02），(2)較低的腹膜癌化指數（PCI）（p = 0.12）和(3)腫瘤切除的乾淨度CCS（p =0.09）